百年迷霧：從“老年斑”到“毒蛋白”的認(rèn)知革命
在人類與疾病的漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)中，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)無(wú)疑是一座難以逾越的高山。時(shí)間回溯到1901年，德國(guó)法蘭克福的阿洛伊斯·阿爾茨海默醫(yī)生接診了一位舉止異常的女性患者。她答非所問(wèn)、胡言亂語(yǔ)，仿佛被困在自己構(gòu)建的迷霧之中，無(wú)法理解周遭的世界。阿爾茨海默醫(yī)生憑借其敏銳的醫(yī)學(xué)直覺，對(duì)這位患者的癥狀進(jìn)行了詳盡的記錄。然而，真正的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在患者去世之后。1906年，患者去世5年后，在解剖其大腦時(shí)，阿爾茨海默病醫(yī)生震驚地發(fā)現(xiàn)，患者的大腦出現(xiàn)了明顯的萎縮，且大腦皮層中散布著大量深色的沉積物，宛如在腦中長(zhǎng)出了“老年斑”。這些異常的沉積物，成為了后續(xù)研究的關(guān)鍵線索。
1910年，這種神秘的疾病被正式命名為阿爾茨海默病。然而，在隨后的近70年里，受限于當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)科學(xué)水平和研究技術(shù)，AD的研究進(jìn)展緩慢，如同在濃霧中摸索前行。直到1984年，科學(xué)家們才成功解析了阿爾茨海默醫(yī)生當(dāng)年所描述的異常沉積物的成分——一種錯(cuò)誤折疊的蛋白，因其具有β折疊的二級(jí)結(jié)構(gòu)，被命名為β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)。這一發(fā)現(xiàn)猶如一道曙光，穿透了長(zhǎng)期以來(lái)的迷茫，為AD的研究開辟了新的方向。Aβ的“前身”是正常存在于神經(jīng)元中的淀粉樣前體蛋白(APP)，在某些情況下被蛋白酶錯(cuò)誤切割而產(chǎn)生。在AD患者的大腦中，Aβ的生成源源不斷地進(jìn)行，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了患者的清除能力。這些Aβ逐漸聚集，如同滾雪球一般，從單體匯聚成寡聚體，再進(jìn)一步形成原纖維，這些原纖維持續(xù)聚集、交聯(lián)，最終發(fā)展成不溶性的淀粉樣斑塊，沉積在大腦神經(jīng)元之間。
Aβ不僅具有直接的神經(jīng)毒性，能夠殺死正常神經(jīng)細(xì)胞，還像多米諾骨牌一樣，引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)。它會(huì)促進(jìn)另一種細(xì)胞骨架蛋白tau蛋白的磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)元的纏結(jié);同時(shí)，還會(huì)激發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化損傷等瀑布效應(yīng)，加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡進(jìn)程。這些復(fù)雜的病理變化相互交織，共同推動(dòng)了AD的發(fā)展。 尋找幕后真兇：AD病理機(jī)制的世紀(jì)之辯
在早期研究中，巨大的不可溶的Aβ斑塊被認(rèn)為是引發(fā)患者癥狀的頭號(hào)元兇。科學(xué)家們普遍認(rèn)為，這些斑塊的形成是AD的核心病理特征，也是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因。因此，大量的研究資源和精力被投入到針對(duì)Aβ斑塊的治療策略中，希望能夠通過(guò)清除這些斑塊來(lái)改善患者的癥狀。然而，隨著研究的深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，事情并非如此簡(jiǎn)單。一些患者盡管大腦中存在大量Aβ斑塊，但其認(rèn)知功能下降的程度并不完全與斑塊的數(shù)量匹配。這一現(xiàn)象引起了研究者的警覺，促使他們重新審視Aβ斑塊在AD發(fā)病機(jī)制中的作用。
近年來(lái)的研究揭示了一個(gè)更為復(fù)雜和微妙的圖景�？茖W(xué)家們將目光聚焦在Aβ斑塊形成之前的中間產(chǎn)物——可溶性的Aβ寡聚體和原纖維。研究發(fā)現(xiàn)，這些可溶性的Aβ聚集體具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性，能夠更直接地?fù)p害突觸功能，干擾神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性變。與單體Aβ或大分子纖維化斑塊相比，可溶性Aβ寡聚體更容易與神經(jīng)元相互作用，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的毒性反應(yīng)，從而加速病理進(jìn)展。它們就像是一群隱藏在大腦中的“破壞分子”，在斑塊形成之前就已經(jīng)對(duì)神經(jīng)元造成了嚴(yán)重的損害。
圖片來(lái)源：https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=344947
這一發(fā)現(xiàn)猶如撥開云霧見月明，為AD的治療帶來(lái)了新的希望和方向�？茖W(xué)家們意識(shí)到，要真正攻克AD，關(guān)鍵在于在疾病早期，針對(duì)這些最具毒性的可溶性Aβ聚集體進(jìn)行干預(yù)，阻止其進(jìn)一步聚集和損害神經(jīng)元。
在這場(chǎng)與時(shí)間賽跑的馬拉松式探索中，全球科學(xué)家基于對(duì)Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)的理解，展開了長(zhǎng)達(dá)三十余年的藥物攻堅(jiān)。早期的治療策略聚焦于清除已形成的淀粉樣斑塊或抑制Aβ生成。2003年首個(gè)Aβ疫苗AN1792進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，科學(xué)界曾為之振奮——通過(guò)主動(dòng)免疫清除斑塊的設(shè)想如此優(yōu)雅而直接。然而試驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重腦膜腦炎讓這個(gè)"希望之星"黯然退場(chǎng)，也給整個(gè)領(lǐng)域敲響了警鐘：我們對(duì)Aβ生物學(xué)復(fù)雜性的理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。此后，γ-分泌酶抑制劑、BACE抑制劑等靶向Aβ斑塊生成路徑的藥物接連在臨床試驗(yàn)中折戟沉沙，有些甚至導(dǎo)致患者認(rèn)知功能加速惡化。這些挫折揭示出關(guān)鍵問(wèn)題：?jiǎn)渭儨p少Aβ斑塊總量可能干擾其生理功能，而Aβ斑塊形成過(guò)程中，針對(duì)錯(cuò)誤折疊聚集體的精準(zhǔn)干預(yù)才是破局關(guān)鍵。
火種還是灰燼?精準(zhǔn)狙擊AD進(jìn)展的核武器
轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在對(duì)Aβ斑塊動(dòng)態(tài)聚集過(guò)程的重新認(rèn)知。2012年Nature里程碑研究證實(shí)，可溶性Aβ寡聚體的濃度與認(rèn)知損傷程度直接相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了藥物研發(fā)范式，科學(xué)家開始構(gòu)建能特異性識(shí)別不同聚集形態(tài)Aβ的"分子探針"。單克隆抗體因其高特異性成為理想載體，但如何讓抗體穿越血腦屏障、精準(zhǔn)中和Aβ毒性聚集體而不影響正常單體，成為新的技術(shù)壁壘。
這一挑戰(zhàn)在早期臨床試驗(yàn)中得到充分體現(xiàn)：首代抗Aβ藥物Solanezumab因僅靶向可溶性單體，未能阻斷具有神經(jīng)毒性的寡聚體而宣告失敗;2021年獲批的Aducanumab雖可清除斑塊，但其引發(fā)的淀粉樣蛋白相關(guān)性影像異常(ARIA)副作用和療效爭(zhēng)議暴露了廣譜清除淀粉樣蛋白的局限性;后續(xù)禮來(lái)公司開發(fā)的Donanemab雖然通過(guò)特異性結(jié)合焦谷氨酸化Aβ顯著提升斑塊清除效率，其實(shí)但仍未根本解決對(duì)已形成纖維化斑塊的"滯后干預(yù)"問(wèn)題——此時(shí)神經(jīng)元損傷往往已不可逆。
經(jīng)過(guò)十余年迭代優(yōu)化，科學(xué)家最終將靶點(diǎn)鎖定在Aβ聚集級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最具毒性的可溶性寡聚體階段。新一代抗體藥物終于突破瓶頸——2023年完全獲批的侖卡奈單抗(Lecanemab)標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療的重大突破。
侖卡奈單抗是一種人源化單克隆抗體，經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化，能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合可溶性的Aβ寡聚體和原纖維。就像精準(zhǔn)制導(dǎo)的導(dǎo)彈一樣，侖卡奈單抗直接鎖定這些最具毒性的“破壞真兇”，并中和它們的毒性，阻止其進(jìn)一步聚集和損傷神經(jīng)元，有效降低Aβ負(fù)荷。同時(shí)，通過(guò)優(yōu)先清除可溶性 Aβ，侖卡奈單抗ARIA的發(fā)生率也控制在輕度水平。侖卡奈單抗在中國(guó)3000例真實(shí)臨床應(yīng)用中，表現(xiàn)出良好的耐受性，所有ARIA事件均為輕度且無(wú)癥狀，未對(duì)患者造成嚴(yán)重不良影響。
隨著Aducanumab的退市，侖卡奈單抗成為 AD 疾病修飾療法(DMT)藥物領(lǐng)域的重要支柱。同時(shí)，禮來(lái)公司一系列 AD 藥物研發(fā)成果，為該領(lǐng)域注入了新的活力。這些進(jìn)展不僅為 AD 患者帶來(lái)新的治療希望，也為整個(gè) AD 治療藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵思路與方向 。DMT藥物/抗Aβ新藥的涌現(xiàn)給廣大的AD患者提供了一種新的治療選擇，更在于它改變了整個(gè)AD治療領(lǐng)域的觀念。它讓我們認(rèn)識(shí)到，在疾病早期，針對(duì)可溶性Aβ寡聚體進(jìn)行干預(yù)，可以更有效地延緩病情進(jìn)展。這種“早期干預(yù)”的理念，猶如在森林火災(zāi)剛剛冒煙時(shí)就將其撲滅，而不是等到大火燒起來(lái)再去清理灰燼(Aβ斑塊)，為患者爭(zhēng)取了更多的時(shí)間和希望。
未來(lái)可期：從單點(diǎn)突破到多維布防
展望未來(lái)，AD的診療正朝著更早期篩查、更精準(zhǔn)干預(yù)的方向發(fā)展。隨著早期篩查和生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們有望在臨床癥狀出現(xiàn)前就啟動(dòng)干預(yù)，避免大腦發(fā)生大范圍神經(jīng)元損傷。同時(shí)，科學(xué)家們也在探索更多潛在的成藥靶點(diǎn)，如tau蛋白、神經(jīng)炎癥等，以開發(fā)出更全面、更有效的治療方案。此外，人工智能輔助藥物篩選、分子影像學(xué)在早期診斷中的應(yīng)用等新興技術(shù)，也將為AD的精準(zhǔn)治療提供強(qiáng)大的支持。
AD的治療之路雖然漫長(zhǎng)而曲折，但AD的靶向抗Aβ治療讓我們看到了希望的曙光。未來(lái)，隨著對(duì)不同聚集形態(tài)Aβ及相關(guān)病理機(jī)制的深入理解、早期干預(yù)策略的不斷優(yōu)化，以及新興技術(shù)的快速發(fā)展，我們正一步步向更有效、更全面的治療方案邁進(jìn)。相信在不久的將來(lái)，我們能夠?yàn)锳D患者帶來(lái)真正的治愈希望，讓他們?cè)谟洃浀纳种兄匦抡一貙儆谧约旱哪瞧瑢庫(kù)o與美好。
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責(zé)編：微科普