陳阿姨今年54歲，她性格開朗、健談，平日喜歡外出散散步，和朋友們打打麻將。光看現(xiàn)在的狀態(tài)，身邊的親友們不會想到，她罹患阿爾茨海默病（AD）已有4年，甚至可能還更長。

AD，通俗而言的“老年癡呆”。作為一種神經(jīng)退行性疾病，它會逐漸讓人失去記憶，改變性格和情緒，最終導(dǎo)致患者生活不能自理，臥病在床。

如果是在過去，這或許也將是陳阿姨最終的結(jié)局。但去年6月，她的兒子王仁文（化名）帶她前往鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（下簡稱鄭大一附院），接受了一款最新靶向藥的治療。

這款藥的學(xué)名為“侖卡奈單抗”，是我國引入的第一款A(yù)D靶向藥。用藥半年，王仁文驚喜地發(fā)現(xiàn)，過去幾年母親一直在緩慢進(jìn)展的疾病，似乎被按下了暫停鍵。

記憶力的持續(xù)下滑

陳阿姨的病征最早也是王仁文察覺到的。那是2021年暑假，王仁文放假回家，他發(fā)現(xiàn)母親的記憶力出現(xiàn)下滑。

如果只是單單記不得一些很久前發(fā)生的事，王仁文還并未放在心上，“主要是她的短期記憶力很差。比如前一天晚飯吃了什么，第二天就記不得了。再比如剛疊好衣服收進(jìn)柜子，轉(zhuǎn)眼又忘記放在了哪里。我感覺情況有點不太對勁。”王仁文告訴“醫(yī)學(xué)界”。

最開始，王仁文覺得母親可能是貧血，又或者是更年期身體有點“虛弱”，他帶母親前往了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。但醫(yī)生檢查后并沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。醫(yī)生告訴王仁文，“到了這個年齡，偶爾忘事也正常�；厝ザ嘈菹⒆匀痪秃昧�。”

但在隨后的兩年間，陳阿姨的記憶力不僅沒有好轉(zhuǎn)，反倒是忘事頻率越來越高。此時，王仁文已經(jīng)隱約猜到，會不會是得了“老年癡呆”。

雖然不是醫(yī)學(xué)專業(yè)，但從各種網(wǎng)絡(luò)科普和影視作品中，王仁文早已了解過AD的癥狀和可怕之處。更何況，他的祖母就是因罹患AD而去世的。他清楚這種疾病“無藥可治”，且隨著大腦的神經(jīng)細(xì)胞被疾病一點點“侵蝕”，癥狀還會不斷加重。

2023年年底，王仁文帶母親換了一家醫(yī)院，他希望自己的猜測是錯誤的。但不幸的是，醫(yī)生通過顱腦磁共振，發(fā)現(xiàn)了陳阿姨大腦出現(xiàn)了海馬萎縮的跡象。

“醫(yī)生和我說，他那邊沒有儀器能徹底確診AD。同時即便是確診了，也沒有‘特效藥’能治療，于是就給我們開了一些改善記憶力和認(rèn)知功能的藥物。”王仁文回憶。

事實上，在侖卡奈單抗問世以前，AD沒有任何的靶向“特效”治療手段，一些對癥治療的藥物雖然能改善癥狀，卻無法延緩疾病進(jìn)展。而對陳阿姨而言，更為棘手的是，她在服藥后的半年多，連癥狀都沒有任何好轉(zhuǎn)。

記憶力的下滑還在持續(xù)，走投無路之下，2024年6月，王仁文又帶母親來到了鄭大一附院，希望能有一線生機。

“奇跡般”的病情改善

之所以會去鄭大一附院，王仁文也是從網(wǎng)上看到的消息——AD，終于有藥治了。

2023年底到2024年初，得益于海南博鰲樂城醫(yī)療區(qū)的“先行先試”政策，侖卡奈單抗率先在海南試點區(qū)投入臨床使用。作為20多年來首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準(zhǔn)的AD靶向藥，在前期的臨床研究中，它極大延緩了患者的疾病進(jìn)展，顯示出遏制疾病的潛力。

到了2024年1月9日，我國國家藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)了侖卡奈單抗的中國上市申請。

陳阿姨的主治醫(yī)師，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師楊靖教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，侖卡奈單抗的作用機制，是它開創(chuàng)性地以腦內(nèi)有毒的β淀粉樣蛋白（Aβ）為靶點，促進(jìn)其清除，減少其聚集，讓神經(jīng)細(xì)胞免于有毒蛋白的進(jìn)一步侵襲。

為了確定陳阿姨是否有用藥的機會，楊靖教授對她進(jìn)行了全面的檢查。結(jié)果顯示，陳阿姨的海馬中度萎縮；Aβ陽性，表明有毒蛋白已在腦內(nèi)沉積；CDR（癡呆嚴(yán)重程度評估）評分0.5，“這表明，陳阿姨是AD源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）。”楊靖教授說。

這也正好符合用藥的適應(yīng)癥，2024年8月，陳阿姨成為了鄭大一附院首批使用侖卡奈單抗的AD患者。

用藥后的半年內(nèi)，王仁文驚喜地發(fā)現(xiàn)，母親的疾病進(jìn)展，尤其是記憶力的衰退似乎徹底停滯了。“比如有時洗完衣服，我都忘記了，她還會提醒我記得從洗衣機里拿出來；有親戚的孩子生病了，幾天前就提了一嘴，母親也會一直放在心上，不時提醒我們，要不要去探望一下。”

“還有很多類似的生活細(xì)節(jié)，都讓我明顯感到母親的記憶力有所改善。而且由于沒那么經(jīng)常忘事，她的心情也變好了起來。”王仁文告訴“醫(yī)學(xué)界”，雖然每隔兩周都得專程去一次醫(yī)院輸液用藥，但疾病的改善，讓一家人看到了前所未有的希望。

更讓王仁文安下心來的是，用藥半年里，母親沒有出現(xiàn)任何不適——此前，王仁文或多或少從各種渠道看到，侖卡奈單抗可能會有一些副作用。

事實上，輕微的“腦水腫”（ARIA-E）和“腦微出血”（ARIA-H）是Aβ抗體類藥物普遍可能存在的副作用。站在楊靖教授的角度，在給患者用藥前，這也是她最為擔(dān)心的問題，甚至超過了對療效的關(guān)注。

“總不能患者的病還沒治好，又引發(fā)了其他問題吧？”楊靖教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“但從這半年的情況來看，我們科室里持續(xù)用藥的患者中，沒有一人出現(xiàn)任何副作用，這也讓我們逐漸放下心來。”

今年2月，陳阿姨最新一次的檢查結(jié)果顯示，用藥半年后，Aβ-PET顯示她大腦中的Aβ沉積含量顯著減少，Centiloid值從84.86大幅下降至39.46，已接近“轉(zhuǎn)陰狀態(tài)”。

據(jù)楊靖教授介紹，截至目前，她所在的科室已完成了20余位患者的侖卡奈單抗用藥，“絕大多數(shù)患者的病情得以‘維持原狀’，也有少數(shù)像陳阿姨一樣，不僅沒有再惡化，還出現(xiàn)了明顯的癥狀改善。對于醫(yī)生而言，我們感到了莫大的欣慰。”

讓患者維持在“最好的狀態(tài)”

某種程度上，陳阿姨也是幸運的。在AD患者里，她的癥狀并不算明顯，若不是王仁文及時觀察到了異常，陳阿姨很有可能因為延誤就診，而失去了能使用新藥的機會。

楊靖教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“在AD會影響的5個大腦認(rèn)知域中，陳阿姨只出現(xiàn)了1個認(rèn)知功能的損傷，就是記憶力下降，屬于非常早期，MCI階段的患者。這個階段接受治療的效果是最好的，但卻又最不容易被家人察覺。”

“而從MCI階段開始，約2-5年時間，患者會進(jìn)展至輕度AD癡呆階段，之后每個人疾病的進(jìn)展速度不同，但絕大多數(shù)不可避免地會發(fā)展成中度、重度癡呆，直到完全喪失生活功能，給家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。”楊靖教授說。

過去十多年來，楊靖教授見過太多這樣的患者和家庭，“這非常令人絕望。我們作為醫(yī)生，卻沒有辦法能幫AD患者解決問題。輕、中度的，還能用一些對癥治療的藥物，若是碰到重度患者，我們就只能委婉地告訴家屬，‘你們回去吧’。”

也正因如此，侖卡奈單抗的問世，才被學(xué)界譽為是AD診療史中的一個里程碑。

2024年最新發(fā)布的拓展期試驗數(shù)據(jù)顯示，堅持用藥3年后，侖卡奈單抗治療組患者的認(rèn)知功能下降速度減緩31%。在極早期的AD患者中，還有59%的人持續(xù)3年整體功能不衰退，51%的人整體功能有改善。

更為重要的是，侖卡奈單抗還極大提高了臨床醫(yī)生、患者家庭對AD早診的積極性。“過去大家會下意識認(rèn)為，既然AD‘無藥可治’，那確診也就沒有意義了。有很多患者，直到在病床上去世，也從未被正式確診過。”

“事實上，在進(jìn)展到癡呆階段前，通過基于危險因素的生活方式干預(yù)，也能對阻止‘癡呆’，延緩疾病進(jìn)展起到作用。”楊靖教授說，“現(xiàn)在隨著靶向藥上市，不僅大家的早診積極性提高，還增加了學(xué)界研發(fā)更可及、更便捷AD早期篩查技術(shù)的動力，在綜合治療手段的干預(yù)下，全社會的AD疾病負(fù)擔(dān)有望大大減輕。”

如果說還有什么遺憾，那就是目前侖卡奈單抗雖被證明能延緩早期AD的進(jìn)展，卻還無法實現(xiàn)“徹底治愈”，扭轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

“客觀現(xiàn)實是，AD患者大腦的神經(jīng)細(xì)胞遭到破壞，而損傷的神經(jīng)細(xì)胞不可再生。但這同樣提示我們，越是早期接受治療，越可能讓患者維持在相對最好的狀態(tài)。對于MCI階段的患者，甚至有希望疾病就不往下發(fā)展。”楊靖教授說。

這也是王仁文最大的心愿。盡管母親的記憶力大概率無法“恢復(fù)如初”，“但只要維持現(xiàn)狀，她能夠做一些自己喜歡的事，一家人開開心心生活在一起。就算偶爾會忘記一些事，又有什么關(guān)系呢？”王仁文說。

 

專家介紹：

楊靖，女，醫(yī)學(xué)博士，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)主任，河南省神經(jīng)遺傳變性病醫(yī)學(xué)重點實驗室主任，河南省自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年、河南省衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新杰出青年人才。中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腦認(rèn)知與健康分會常委、河南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會認(rèn)知與運動障礙分會主任委員、河南省卒中學(xué)會認(rèn)知障礙分會主任委員、河南省醫(yī)學(xué)會罕見病分會常委、河南省醫(yī)學(xué)會遺傳醫(yī)學(xué)分會委員等。

擅長阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病、小纖維神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)常見多發(fā)病和疑難罕見病的診治，從事神經(jīng)遺傳與變性病的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。組建帕金森運動障礙和認(rèn)知障礙亞專業(yè)病區(qū)，開設(shè)專病門診，開展認(rèn)知與運動測評。建立完備的皮膚神經(jīng)活檢實驗室，開展皮膚神經(jīng)活檢系列新技術(shù)，其中1項填補國際空白，4項填補國內(nèi)空白，開展臨床檢測2200余例，搭建了帕金森病、小纖維神經(jīng)病、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病等的精準(zhǔn)診斷平臺，建立了皮膚活檢登記臨床隊列、數(shù)據(jù)庫及生物樣本庫。獲國家自然科學(xué)基金項目2項，省廳級科研項目6項。近五年以第一作者或通訊作者（含共同）發(fā)表SCI論文20篇，其中中科院一區(qū)5篇。以第三名分別獲河南省科技進(jìn)步獎一等獎、二等獎各1項。

責(zé)編：微科普