抗體能否終結(jié)偏頭疼？
科學(xué)家找到迄今對(duì)抗該病最佳標(biāo)靶
圖片來(lái)源：DAVIDE BONAZZI/@SALZMANART
打記事起，53歲的Rosa Sundquist便會(huì)記錄每個(gè)月頭疼的天數(shù)。偏頭疼始于她的孩提時(shí)代，并且隨著年齡的增加，變得愈發(fā)嚴(yán)重。從2008年起，它使Sundquist每個(gè)月至少有15天無(wú)法正常生活。
頭痛欲裂的痛苦并不是Sundquist最壞的癥狀。惡心、嘔吐以及對(duì)光線、聲音和氣味強(qiáng)烈的敏感度使她不可能工作——Sundquist曾是一名辦公室經(jīng)理，甚至經(jīng)常無(wú)法離開(kāi)位于美國(guó)弗吉尼亞州鄧弗里斯的不透光的家。在極少數(shù)情況下，當(dāng)Sundquist和丈夫以及兩個(gè)大學(xué)生年紀(jì)的孩子出去吃飯或看電影時(shí)，她會(huì)戴上太陽(yáng)鏡和消除噪音的耳機(jī)。
每隔10周，Sundquist的臉部和脖子會(huì)接受32針像被蜜蜂蜇傷一樣、令神經(jīng)麻木的肉毒桿菌毒素注射。她還尋訪了費(fèi)城的一位神經(jīng)學(xué)家，而后者會(huì)在7天的時(shí)間里連續(xù)為其靜脈注射麻醉劑利多卡因。Sundquist說(shuō)，利多卡因讓她出現(xiàn)了幻覺(jué)，但能減少頭疼的發(fā)作。最近，她每個(gè)月記錄的偏頭疼天數(shù)從30下降到20。有時(shí)，Sundquist還服用“翠普登”來(lái)抵擋頭疼的發(fā)作。這是唯一專(zhuān)門(mén)用于在偏頭疼開(kāi)始后中止疼痛的藥物。
上百萬(wàn)其他人對(duì)偏頭疼的發(fā)病同樣感到恐懼，盡管很多人受到的折磨沒(méi)有Sundquist那么嚴(yán)重。在全球，約12%的人每年至少受到一次偏頭疼的侵襲，同時(shí)女性的發(fā)病幾率是男性的3倍左右。據(jù)偏頭疼研究基金會(huì)估測(cè)，美國(guó)員工每年因偏頭疼請(qǐng)假的時(shí)間達(dá)到1.13億天，導(dǎo)致每年產(chǎn)生130億美元的損失。這一沉重代價(jià)凸顯了現(xiàn)有療法（不只是藥物，還有令神經(jīng)麻木的注射、行為療法和特殊飲食）在幫助很多人上所起的作用是多么的微乎其微。
不過(guò)，一類(lèi)新的藥物即將到來(lái)�？茖W(xué)家相信，它們能從根源上阻止偏頭疼。這些藥物會(huì)阻斷一種名為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、在偏頭疼發(fā)作期間濃度迅速上升的分子活性。鳳凰城梅約診所神經(jīng)學(xué)家David Dodick介紹說(shuō)，CGRP是“迄今經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的對(duì)抗偏頭疼的最好標(biāo)靶”。荷蘭萊頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Michel Ferrari表示，它或許還有助于最終解決一個(gè)持續(xù)了數(shù)世紀(jì)的謎題——是什么觸發(fā)了偏頭疼發(fā)作的復(fù)合事件。同癲癇和其他反復(fù)發(fā)生的、像痙攣一樣的疾病類(lèi)似，偏頭疼會(huì)導(dǎo)致大腦活動(dòng)在若干天里完全失控。
血管理論得以闡明
研發(fā)出阻斷CGRP藥物的以色列梯瓦藥業(yè)公司賓夕法尼亞州弗雷澤分部生物學(xué)家Marcelo BigalBigal解釋說(shuō)，很多早期藥物會(huì)使血管收縮，從而加深了認(rèn)為不正常的血液流動(dòng)對(duì)偏頭疼至關(guān)重要的誤解。最早的此類(lèi)藥物叫“麥角胺”，是一種源自麥角真菌的強(qiáng)勁血管收縮劑。大劑量注射這種真菌會(huì)引發(fā)痙攣、精神錯(cuò)亂和四肢腐爛，但醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，小劑量注射能幫助女性預(yù)防生孩子后的大出血，并且有時(shí)能緩解偏頭疼。
然而，合成版本的麥角胺還是會(huì)極具危險(xiǎn)性地讓血管變窄，因此醫(yī)生和病人對(duì)能選擇性收縮大腦血管的翠普登表示歡迎。翠普登在上世紀(jì)90年代被引入，目前仍是最常開(kāi)的專(zhuān)治偏頭疼藥物。它能在50%～60%的服藥者中阻止偏頭疼發(fā)作。不過(guò)，此類(lèi)藥物并非對(duì)每個(gè)人都有效，并且擁有一種和麥角胺及很多止疼藥相同的副作用：如果一個(gè)人經(jīng)常服用它們，頭疼可能會(huì)變得更加頻繁和嚴(yán)重。
丹麥哥本哈根大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Jes Olesen介紹說(shuō)，盡管麥角胺和翠普登作用于血管，但從上世紀(jì)90年代開(kāi)始的研究破壞了這樣一種想法，即擴(kuò)張的血管實(shí)際上會(huì)引發(fā)偏頭疼。尤為重要的是，一系列基于詳盡功能性磁共振成像的血管研究證實(shí)，大腦中不正常的血液流動(dòng)和偏頭疼發(fā)作的痛苦并不相關(guān)。
隨著偏頭疼血管理論被闡明，研究人員開(kāi)始尋找其他的潛在觸發(fā)機(jī)制。一種是腦部正常電活動(dòng)的擾亂：被稱(chēng)為皮層傳播抑制（CSD）、像痙攣一樣的現(xiàn)象。哈佛大學(xué)偏頭疼研究人員Michael Moskowitz表示，這種緩慢的異常神經(jīng)元興奮波同很多偏頭疼患者的先兆存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)：通常從大腦后部的枕葉處開(kāi)始，并且以每分鐘約2～3毫米的速度擴(kuò)散。在其初期，神經(jīng)元活動(dòng)被暫時(shí)抑制。
Moskowitz介紹說(shuō)，對(duì)遺傳性偏頭疼患者進(jìn)行的遺傳研究和一些動(dòng)物研究表明，CSD在很多偏頭疼中發(fā)揮著核心作用。這些研究將偏頭疼風(fēng)險(xiǎn)和41個(gè)基因變種聯(lián)系起來(lái)，其中很多變種位于調(diào)節(jié)神經(jīng)元中腦電活動(dòng)的基因內(nèi)，并且被認(rèn)為使攜帶者更容易遭受CSD。
CGRP參與偏頭疼發(fā)作
在發(fā)現(xiàn)CGRP在處理疼痛的大腦通路和調(diào)控血流的大腦區(qū)域非常充沛后，瑞典隆德大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Lars Edvinsson便開(kāi)始思考CGRP是否參與了偏頭疼的發(fā)作。很快，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CGRP能觸發(fā)當(dāng)時(shí)被視為偏頭疼標(biāo)志的跡象：當(dāng)從三叉神經(jīng)血管的神經(jīng)中被釋放出來(lái)時(shí)，它是強(qiáng)勁的大腦血管舒張藥。1990年，Edvinsson同如今在英國(guó)倫敦國(guó)王學(xué)院工作的神經(jīng)學(xué)家Peter Goadsby合作，進(jìn)一步研究了CGRP在偏頭疼病人中所扮演的角色。在獲得從因嚴(yán)重偏頭疼而來(lái)到急診室的患者頸靜脈中采集血液樣本的許可后，研究人員測(cè)量了在偏頭疼發(fā)作期間和結(jié)束后一系列不同縮氨酸的數(shù)量。“令人驚奇的事情是，CGRP是被大量釋放的唯一縮氨酸。”
起初，Edvinsson和其他人認(rèn)為，CGRP通過(guò)擴(kuò)張腦部血管觸發(fā)了偏頭疼。然而，越來(lái)越多的研究表明，CGRP并不只是一種血管舒張藥，也是一種此前未知的、發(fā)出疼痛信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)。其他團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，CGRP在頸靜脈血中的上升預(yù)示著偏頭疼將要發(fā)作。隨后，在2002年的一項(xiàng)關(guān)鍵研究中，科學(xué)家將CGRP注射進(jìn)偏頭疼患者的血液中，并且發(fā)現(xiàn)，這些患者在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)患上像偏頭疼一樣的頭疼。而非偏頭疼患者最多只是出現(xiàn)了輕微疼痛。這表明，偏頭疼患者對(duì)縮氨酸的效應(yīng)異常敏感。
到本世紀(jì)初，圍繞著CGRP和偏頭疼的生物學(xué)研究已經(jīng)強(qiáng)大到足以鼓勵(lì)一些公司嘗試藥物開(kāi)發(fā)。德國(guó)制藥公司——勃林格殷格翰設(shè)計(jì)了一種名為bibn4096b的小分子阻止CGRP受體。這種藥物能阻止一些人群的嚴(yán)重偏頭疼發(fā)作，但會(huì)產(chǎn)生不利的副作用。另一家公司默克則試圖利用一種不同的小化合物阻止CGRP受體。它的效力看上去也不錯(cuò)，但試驗(yàn)不得不停止，因?yàn)檫@種藥物表現(xiàn)出肝毒性跡象。不過(guò)，位于舊金山的Rinat公司時(shí)任蛋白質(zhì)工程負(fù)責(zé)人Jaume Pons表示，即便是微弱的功效，也很令人振奮。Rinat是一家從專(zhuān)注于研發(fā)抗體治療癌癥的基因泰克公司分拆出來(lái)的企業(yè)。
壓力因素不容忽視
試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，CGRP是引發(fā)偏頭疼的一個(gè)重要新“玩家”，或許甚至是最根本的觸發(fā)物，盡管事件鏈仍模糊不清。一種觀點(diǎn)是偏頭疼開(kāi)始時(shí)釋放的CGRP數(shù)量增多，使三叉神經(jīng)對(duì)通常無(wú)害的信號(hào)變得敏感，從而導(dǎo)致向大腦傳遞信號(hào)的神經(jīng)出現(xiàn)炎癥，并將其作為疼痛信號(hào)。
Dodick表示，在這種情形下，偏頭疼患者的大腦就像一輛報(bào)警系統(tǒng)得到加強(qiáng)的汽車(chē)，“你走近它時(shí)，會(huì)輕易將其觸發(fā)”。最終，大腦達(dá)到一種被Sigal描述為“放縱的”狀態(tài)，即正常光線變得非常亮，普通聲音變得很大聲，“你能在兩個(gè)街區(qū)以外聞到香水味”。而同CGRP綁定的抗體能通過(guò)清理過(guò)多縮氨酸或防止其同細(xì)胞綁定并激活細(xì)胞，幫助將三叉神經(jīng)中的音量調(diào)低。
不過(guò)，為何偏頭疼患者起初對(duì)CGRP更加敏感，或者產(chǎn)生太多CGRP？愛(ài)荷華大學(xué)分子生理學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家Russo介紹說(shuō)，一些研究人員又繞回了一些動(dòng)物研究表明能觸發(fā)CGRP激增的CSD。假如那樣的話，異常大腦活動(dòng)的遺傳傾向會(huì)導(dǎo)致很多偏頭疼。
同時(shí)，越來(lái)越多的研究指向了另一個(gè)重要因素：壓力。Sigal 表示，即便是很小的損傷，比如錯(cuò)過(guò)了幾個(gè)小時(shí)的睡眠，通常也會(huì)“使偏頭疼的大腦越過(guò)發(fā)作的界線”。Russo則介紹說(shuō)，針對(duì)小鼠和人工培養(yǎng)細(xì)胞開(kāi)展的試驗(yàn)表明，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素的激素也會(huì)增加CGRP的神經(jīng)元產(chǎn)出。在應(yīng)對(duì)壓力時(shí)，身體會(huì)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素。引人注目的是，很多治療偏頭疼的藥物還能增加動(dòng)物模型中的CGRP數(shù)量，而這或許解釋了為何服用諸如翠普登等藥物的人們最終會(huì)患上更加嚴(yán)重的頭疼。
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